Diabetes Mellitus tipo 2: Fisiopatologia

O diabetes é hoje uma pandemia global com múltiplas consequências, a longo prazo a hiperglicemia é o fator central no seu desenvolvimento.

Mas quais são os fatores precipitantes da hiperglicemia no paciente diabético?

Partindo de distúrbios originados a partir de predisposição genética que se manifestam durante o processo natural de envelhecimento e os aumentos são agravadas com ganho de peso.

Hoje vamos falar de diabetes mellitus tipo 2 e sua fisiopatologia.

O que gera picos de hipoglicemia?

Independente da refeição realizada seja café, almoço, lanche ou jantar ocorrem picos das glicemias plasmáticas que são acompanhadas por picos correspondentes de liberação de insulina.

As células Beta das ilhotas pancreáticas são responsáveis pela produção dessa insulina e a partir dela a glicose obtida através dos alimentos, quando a circulação é captada pelos órgãos periféricos de modo que tem esse uma sensibilidade desses órgão a insulina que é proporcional que encontra-se em equilíbrio com a resposta insulínica pancreática.

Quando indivíduo ganha peso, essa sensibilidade é transformada é convertida em resistência à insulina.

O pâncreas  e a hiperglicemia do diabetes

O pâncreas por sua vez tende a aumentar a resposta insulínica, encontrando um novo equilíbrio, com o passar do tempo em indivíduos com predisposição genética a uma redução da resposta insulínica da resposta de produção pancreática de insulina.

Isso leva consequentemente uma redução da Captação periférica de glicose levando a hiperglicemia e diabetes, mas não só da perda ou disfunção das células beta e liberação de insulina que define se é hiperglicemia do diabetes.

Múltiplos outros fatores estão envolvidos, no próprio pâncreas podemos ver isto, neste órgão além das células beta temos as células Alfa, Delta e PP. 

Cada uma delas produzindo hormônios específicos dentre eles o glucagon (células alfa) que é um contrarreguladores da insulina ou seja possui efeitos antagônicos em relação a ela aumentando a Glicemia.

A liberação do glucagon sofre controle por mecanismos diretos e indiretos pela glicose, aminoácidos arginina e principalmente por outros hormônios como os aqui mencionados,  insulina, somatostatina que inibe a sua secreção.

Indivíduos normais a captação da glicose pelas células Beta leva secreção da insulina que por sua vez bloqueia nas células Alfa a secreção do glucagon.

Nos pacientes diabéticos seja por perda ou Disfunção das células Beta perde-se também o controle sobre as células Alfa levando a aumento da secreção do glucagon.

Quando comparados com indivíduos normais pessoas com diabetes tem a liberação aumentada do glucagon durante todo o dia.

Esse aumento do glucagon vai favorecer a hiperglicemia energia do estímulo de produção hepática de glicose. Em relação a indivíduos normais indivíduos com diabetes tem a produção hepática basal de micose aumentada.

O fígado contribui com a hiperglicemia não só com aumento da produção de glicose, mas também reduzindo a sua captação e armazenamento a partir do sangue.

Quando o indivíduo ganha peso em gordura, essa se acumula também nos órgãos viscerais como fígado, o aumento de produto secundário e esse acúmulo de gordura leva a um defeito pós-receptor reduzindo a atividade da insulina no órgão.

Lipotoxicidade no diabetes

Outros componentes da hiperglicemia no diabetes é o aumento da lipotoxicidade gerada pelo aumento da lipólise.

Para explicar o efeito da lipotoxicidade no diabetes ou vamos ilustrar dois pontos: Primeiro vou demonstrar o funcionamento de uma prova diagnóstica o clamp hiperglicêmico.

Nesta avaliação glicemia é infundida uma vazão constante para manter o indivíduo em hiperglicemia de 125mg/dl.

Na verdade o que impede grandes elevação da glicose plasmática é justamente a secreção pancreática de insulina que dessa forma pode ser aferida.

O segundo é ilustração de um conceito fisiológico, para cada molécula de insulina formada a partir da proinsulina surge um peptídeo C.

Portanto quantificar esse peptídeo é uma forma indireta de quantificar a produção de insulina. Fazendo clamp hiperglicêmico e utilizando solução fisiológica (uma substância placebo) veja que a quantidade de insulina pode ser quantificada através do peptídeo C.

Quando substitui-se o soro fisiológico por uma solução rica em lipídios com ácidos graxos livres veja que é uma redução na produção de insulina.

Ou seja a presença de glicose com a oferta de ácidos graxos na circulação levam a redução da secreção da insulina pancreática. No paciente diabético a hiperglicemia também pode ser favorecida pela redução da Captação muscular de glicose.

Isso pode ser demonstrado através de um experimento muito semelhante àquele descrito para a lipólise.

Como a metodologia do clamp recém explicada, se substituirmos a solução fisiológica por uma solução de insulina, não avaliamos mais a produção deste hormônio, mesmo porque que está sendo fornecida externamente.

Mas dessa combinação é possível avaliar se a insulina está sendo eficaz em auxiliar a musculatura em captar a glicose.

Vejam que em pacientes diabéticos a uma menor captação da glicose deixando a glicose em maior quantidade na circulação sanguínea.

O intestino e a hiperglicemia do diabetes

Outro órgão envolvido na hiperglicemia do diabetes é um destino, quando indivíduos sadios recebem glicose por via venosa o corpo responde com produção de insulina.

Efeito incretínico

Quando esse mesmo indivíduo ingere a glicose a produção de insulina ela é maior, isso ocorre porque na presença do alimento no trato digestivo o corpo libera alguns hormônios intestinais chamados de incretinas o GLP-1 (glucagon-like peptílio 1) e o GIP (polipeptideo insolunotrópico dependente da glicose) e esses hormônios influenciam a liberação de insulina pancreática.

Nos pacientes com diabetes a ingestão de glicose no teste de tolerância leva uma resposta de liberação do GIP que é mais intensa do que nos pacientes que não tem diabetes.

Postula-se dessa forma que o corpo tem uma resistência à ação do GIP, por outro lado no mesmo teste de tolerância glicose oral a resposta do GLP-1 é uma resposta reduzida em relação aos pacientes controle.

Dessa forma tem-se um defeito de secreção desse hormônio, das incretinas o GLP-1 parece ter maior importância no controle glicêmico visto que além de aumentar a liberação de insulina ele reduz a liberação do glucagon diminuindo a sua resposta hiperglicêmica, e reduz também o vazamento gástrico o que permite uma sensação de saciedade por mais tempo, também reduz a velocidade de absorção intestinal. Além disso o GLP-1 levam a supressão do apetite ou mecanismos centrais.

O rim e a hiperglicemia do diabetes

Outro órgão relacionado a hiperglicemia no paciente diabético é o rim. No rim com parte situada no cortex, parte situada na medula, está sua unidade funcional, o néfron.

No néfron após a cápsula de bowman que envolve o glomérulo e primeiro recebe o ultrafiltrado do plasma sanguíneo, tem esse o túbulo contornado proximal.

Fisiologicamente parte da glicose passa pelo glomérulo e é reabsorvido a partir de co-transportadores de sódio e glicose.

90% dessa absorção se dá pelo co-transportador sódio glicose tipo 2 e 10% se dá pelo co-transportador sódio glicose  tipo 1 ambos no túbulo contornado proximal. Vamos ver como isso acontece.

Transportadores SGLP

Nas células do túbulo uma bomba sódio-potássio ATPase gera o gradiente que favorece a entrada do sódio e com ele a glicose através dos canais cotransportador sódio-glicose.

Uma vez dentro da célula a glicose retorna ao sangue através de canais específicos de glicose situados do lado oposto da célula.

Fisiologicamente a medida que a glicose se eleva ela vai sendo filtrada pelo glomérulo para cápsula de Bowman a partir daí ela vai sendo reabsorvida através dos cotransportadores de sódio glicose até alcançar uma taxa máxima de absorção.

A partir desse ponto a glicose passa ser excretada na urina.

Já no diabetes apesar de níveis aumentados de glicose no sangue e consequentemente maior filtração da glicose para o rim, os cotransportadores de sódio glicose tem sua capacidade de transporte aumentada trazendo mais glicose de volta a circulação.

O cérebro e a hiperglicemia do diabetes

O último órgão que explicarei o envolvimento na piora da hiperglicemia do diabetes é o cérebro.

Em roedores assim como no homem, existem regiões no cérebro responsáveis pelo controle do apetite no núcleo arqueado existem substâncias com atividade orexígeno que aumenta o apetite e outras com atividade anorexigena que reduz o apetite.

Ambas vão atuar sobre o núcleo paraventricular que produz o MCH que tem a função de reduzir a ingesta.

A Insulina quando se liga ao seu receptor aumenta as substâncias anorexígenas e portanto leva uma ação sobre o MCH e redução da ingestão.

Já vimos no início da apresentação que o aumento do piso leva a resistência insulínica e que por sua vez a resistência leva o aumento da produção e liberação deste hormônio.

Sabemos que a insulina tem efeito de aumentar a sociedade a hiperinsulinemia deveria ter o mesmo efeito, porém isso não acontece mantendo o seu estímulo de ingesta alimentar.

Dessa forma sugere-se uma disfunção do sistema nervoso central e justificando efeito paradoxal.

Foram descritos 8 órgãos com mecanismos que interagem entre si na produção de hiperglicemia no paciente com diabetes, é importante frisar que a patologia do diabetes ainda está longe de estar completamente compreendida.

Muitos outros mecanismos além desses aqui mencionados vêm sendo descritos e podem ser que venham ser consolidados como explicações adicionais para hiperglicemia e o funcionamento dessa doença, de modo que ainda a muito que se conhecer do diabetes mellitus.